Genetické choroby

Každý rodič chce dát svému dítěti jen to nejlepším což platí i v případě genetické výbavy. Je pyšný, když po něm potomek zdědí barvu očí, vlasů či výšku apod. Občas se ale stane, že svým potomkům předáme i něco, co nechceme, a to predispozici ke genetické chorobě.

Genetická choroba je onemocnění, které vznikne:

  1. poškozením jednoho genu (monogenní choroba),
  2. změnou struktury chromozomů (chromozomové poruchy),
  3. poškozením několika genů současně (multigenové/komplexní poruchy),
  4. speciální kategorii pak tvoří tzv. genomický imprinting.

1. Monogenní poruchy

V případě monogenních poruch je za onemocnění zodpovědná jedna kritická varianta (alela) konkrétního genu, která je téměř výhradně zodpovědná za rozvoj dané choroby. Ovlivnění vnějším prostředím je minimální. V současnosti poznáme zhruba 10 000 monogenních onemocnění.

Monogenní onemocnění dělíme podle typu dědičnosti na:

  • Autozomální dominantní choroby
  • Autozomální recesivní choroby
  • Onemocnění vázané na X-chromozóm

Autozomální dominantní onemocnění

Dědičnost autozomálních dominantních onemocnění se týká genů umístěních na nepohlavních chromozomech (autozomech). Sledujeme přenos znaku podmíněného dominantní alelou. Proto se sledovaný znak (onemocnění) projeví nejen u heterozygotů (Aa), ale i u dominantních homozygotů (AA).

 

Příklady onemocnění:
  • Achondroplázie – disproporcionální trpaslictví, vzrůst v dospělosti je průměrně 125 cm
  • Apertův syndrom – předčasně spojené lebeční švy, srostlé prsty horních a dolních končetin, nevyvinutá střední část tváře
  • Familiární hypercholesterolemie – vysoký cholesterol
  • Huntingtonova choroba – neurodegenerativní onemocnění mozku
  • Marfanův syndrom – choroba pojivové tkáně, mezi příznaky patří vysoká postava, dlouhé tenké končetiny, dlouhé tenké prsty, anomálie srdce a cév.

Achondroplázie

Autozomální recesivní onemocnění

Autozomálně recesivní dědičnost se týká genů umístěních na nepohlavních chromozomech. Sledujeme přenos znaku podmíněného recesivní alelou. Sledovaný znak (onemocnění) se projeví pouze u recesivních homozygotů (aa). Heterozygoti  (Aa) jsou bez klinického projevu, ale figurují jako přenašeči onemocnění.

Příklady onemocnění:
  • Cystická fibróza – onemocnění postihuje dýchací a trávicí soustavu
  • Fenylketonurie – porucha přeměny fenylalaninu na tyrosin, který katalyzuje jaterní enzym fenylalaninhydroxylázu
  • Srpkovitá anémie – změna tvaru červených krvinek

 

Dědičnost pohlavně vázaná

Onemocnění je vázané na X chromozom. V případě dominantního onemocnění jsou 2x častěji zasaženy ženy, jelikož mají X chromozom jak od otce, tak od matky. V případě recesivního onemocnění jsou zasaženi pouze muži. Ženy jsou v tomto případě pouze přenašečky (mají 1 zdravý a 1 zasažený X chromozom).

V případě, že matka je přenašeč a otec zdravý 50 % dcer a 50 % synů bude přenašečem onemocnění.

 

Pokud je matka nemocná a otec zdravý, všechny dcery budou přenašečky a všichni synové nemocní.

V případě, že matka je zdravá a otec nemocný, všechny dcery budou přenašečky a synové zdraví.

Příklady onemocnění:
  • Hemofílie – porucha srážlivosti krve, což se projevuje chorobnou krvácivostí
  • Daltonismus – porucha barevného vnímaní (trpí 9 % mužů a 0,4 % žen)
  • Duchenneova muskulární dystrofie – způsobená mutací genu dystrofin, což má za efekt svalovou ochablost.

 

2. Chromozomové mutace

Některá genetická onemocnění nepůsobí na úrovni jednotlivých genů, ale zasahují do chromozomů a mění jejich tvar a strukturu. U chromozomálních poruch se nejedná o chybu DNA, ale o nadbytek, nebo nedostatek genů obsažených v celých chromozomech, nebo v jejich segmentech. Chromozomové poruchy se projevují rozsáhlým spektrem abnormalit, které mouhou mít různě závažný klinický význam. Některé odchylky jsou neškodné a u svého nositele se ani neprojeví.

 

Lidský karyotyp: 44 autozomálních chromozomů a 2 pohlavní (XY).

Numerické chromozomové vady

Numerické chromozomové abnormality jsou odchylky od normálního počtu chromozomů (44 autozomů a 2 pohlavní chromozómy). Tyto odchylky se můžou týkat jednotlivých chromozomů, ve smyslu nadpočetného, nebo chybějícího chromozomu. Stejně tak může dojít ke zmnožení celé haploidní sady chromozomů. Řada numerických abnormalit je neslučitelná se životem.  Ty, které dovolují přežití, způsobují závažné syndromy.

Příklady onemocnění:

 

Downův syndrom – trisomie 21 chromozomu.

Strukturní chromozomové vady

Strukturní chromozomové vady vznikají jako následek chromozomové nestability. Mění se struktura chromozomů, část chromozomů se může ztratit (delece), zduplikovat, nebo si segmenty v chromozomu vymění svoji pozici (inverze). Do chromozomu se může začlenit nepůvodní genetická informace (nepůvodní chromozom, inzerce) anebo se část chromozomu může přemístit do úplně jiného chromozomu (translokace).

Strukturní změny, při kterých je genetický materiál kvantitativně zachovaný je obvykle bez klinických příznaků. Pokud ne, dochází k fenotypovým projevům, které se odvíjí od toho jak velká část genomu chybí, nebo je navíc.

Příklady onemocnění:
  • Syndrom Cri du chat – ztráta krátkého ramena pátého chromozóomu. Projevem je pláč podobný kočičímu mňoukání, mikrocefálie, mentální retardace
  • Wolfův-Hirschohornův syndrom – mikrocefálie, „kapří ústa“, psychomotorická retardace.

 

Příklady strukturálních změn chromozomů.

 

3. Multigenové (komplexní) poruchy

Choroby, na jejichž vzniku a vývoji se podílí komplex genetických, epigenetických a vnějších faktorů. Dědičné „geny“, které jsou predispozicí poruchy jen zvyšují pravděpodobnost poruchy jako takové. Onemocnění se však nemusí projevit. Na výskyt onemocnění má vliv i prostředí (negenetické faktory, např. strava, fyzická aktivita, kouření), stejně jako interakce genů mezi sebou.

Najčastější komplexní onemocnění jsou:

4. Genomický imprinting

Za normálních okolností dědíme jednu sadu chromozomů od matky a jednu od otce. Maternální i paternální kopie konkrétního genu mají stejný  potenciál pro svoji expresi v jakékoliv lidské buňce.

Genomický imprinting je proces, v důsledku kterého je aktivita určitého genu omezená na jeden chromozom v závislosti na tom, od kterého rodiče byl zděděný. V praxi to znamená, že jedna forma genu je aktivní a ta druhá je utlumená.

Choroby, které vznikají na základě poruchy imprintingu mají řadu příčin na molekulární úrovni, např.:
  • (mikro)delece chybějící části genu
  • bodové mutace – změna genetické informace (v jednom nukleotidu)
  • uniparentální disomie – od 1 rodiče pocházejí 2 stejné chromozómy

Příklady genomického imprintingu:

Angelmanův syndrom či syndrom šťastných dětí. Z jedním z příznaků je šťastný výraz a nemotorná chůze připomínající loutky.

 

Zdroje:

  • med.muni.cz
  • wikiskripta.org